挽救PD-1的耐药性！CD39抗体更有效的调节腺苷途径并激活抗肿瘤免疫应答丨医麦猛爆料
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2019年11月13日/医麦客 eMedClub/--肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。但是，PD-1/PD-L1抗体同样无法逃出耐药的怪圈。
临床试验数据显示，PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，且在这部分受益的患者中，有15%-35%的患者使用一段时间的PD-1/PD-L1单抗后出现了疾病的复发，也就是出现耐药。PD-1的耐药性是目前科学家、药企关注并想要解决的问题。
近日，Tizona Therapeutics于《Cancer Discovery》在线发表了一篇新论文《在癌症中靶向CD39揭示了细胞外ATP和炎症小体驱动的肿瘤免疫》（Targeting CD39 in cancer reveals an extracellular ATP and inflammasome driven tumor immunity），该论文描述了一种使用阻断CD39的抗体更有效的调节腺苷途径并激活抗肿瘤免疫应答的新机制，并有助于减低PD-1的耐药性。
▲ 图片来源：cancerdiscovery.aacrjournals
更有效地调节腺苷途径并激活抗肿瘤免疫反应的机制
CD39是一种细胞表面酶，其在肿瘤细胞、衰竭型T细胞和多抑制性细胞中高表达，是肿瘤微环境(TME)中将免疫刺激分子ATP转化为免疫抑制性腺苷的初始步骤的酶，促进肿瘤免疫逃逸。该论文探索了CD39抗体抑制CD39将胞外ATP（eATP）向AMP转化的作用机理。并使用同基因和人源化的肿瘤模型，对比了抗CD39 mAb与其他靶向腺苷能途径的药物的效价和机制。
▲ 图片来源：cancerdiscovery.aacrjournals
该研究发现用抗CD39抗体阻断CD39的酶促活性有助于免疫细胞浸入T细胞贫乏的肿瘤并挽救抗PD-1的耐药性，已证明该活性是由P2X7受体的ATP信号转导以及随后对炎症小体的刺激介导的。仅通过靶向CD39，才能通过保存ATP刺激炎症小体驱动的抗肿瘤免疫力，并防止产生免疫抑制性腺苷。
一流的抗CD39抗体TTX-030
TTX-030是一种由Tizona发现的抗CD39单克隆抗体，目前正在和AbbVie合作进行1 / 1b期临床研究，在患有晚期癌症的成人中作为单一疗法或与已批准的抗PD-1药物和标准化疗联合使用（NCT03884556）。
TTX-030可抑制CD39的活性，TTX-030通过阻断CD39的作用从而阻止了免疫抑制性细胞外腺苷的形成，这种腺苷会抑制TME中的效应细胞。除了防止形成抑制性腺苷外，TTX-030还阻止ATP的降解，保留ATP刺激树突状和髓样细胞的能力，而这些细胞负责先天免疫和适应免疫所必需的免疫细胞启动。
Tizona的首席执行官Scott Clarke说：“于《Cancer Discovery》发表的新论文证明了CD39是免疫抑制肿瘤TME中的关键免疫调节开关。我们很高兴开发出我们的一流抗CD39抗体TTX-030，它有可能改变癌症患者的预后。”
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Tizona Therapeutics
Tizona是一家私营的临床阶段免疫疗法公司，致力于开发一流的药物，为癌症患者带来转化效益。Tizona通过应用新颖的人类生物学见识来开发生物疗法来刺激免疫系统并抵抗免疫抑制，从而解决癌症的进展和复发。
▲ Tizona的研发管线（图片来源：tizonatx）
这家免疫疗法公司虽然并不那么出名，但是它的投资人却是来头不小。MPM Capital是一家医疗保健投资公司，在生命科学公司的建立和投资方面拥有超过二十年的经验；迦南（Canaan）也是一家有名的早期风险投资公司；阿宾沃思在生物技术进行了数十年的投资。
▲ Tizona的投资者（图片来源：tizonatx）
结语
靶向CD39是在TME中调节腺苷途径以刺激免疫系统和对抗免疫抑制的一种有前途的方法，Tizona此次发表的论文，向我们证明了探索肿瘤微环境作为抑制肿瘤生长的靶源有着巨大的前景。而我们也期待着TTX-030更多的进展。
参考资料：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20191107005659/en
2.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2019/10/17/2159-8290.CD-19-0541
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